(Difficulties in diagnostics of nodular and neoplastic thyroid diseases in dogs and cats
Summary. The serum thyroxin (T4), thyrotropin (thyroid stimulating hormone, TSH) concentrations of thirty one dogs (16 females, 15 males) and ten cats (5 females and 5 males) were measured parallel with technetium-pertechnetate scintigraphy. Fourteen (45%) dog patients suffer from malignant and seventeen (55%) patients from benign thyroid transformations. Its proportion in cats was 4 (40%) and 6 (60%). Serum TSH concentrations of eleven dog patients was lower and TSH of ten dog patients was higher than physiological level. Serum T4 concentrations did not differ statistically in malignant and benign tumours and in different species. There was no statistical difference in pertechnetate-uptake between malignant and benign tumours. There was no correlation between T4 and pertechnetate-uptake ranging on basis of species or histopathology. Extremely high serum T4 concentrations were measured in cases of multinodular hyperplasia, nodular atrophy and thyroiditis. In contrast, pertechnetate-uptake was the highest in cases of compact cell carcinomas, follicular adenocarcinoma and follicular compact cell carcinoma. Standard deviation of serum TSH concentrations was the highest in case of follicular adenomas.)
A kutya és a macska pajzsmirigye páros szerv, a trachea két oldalán, a pajzsporctól caudalisan helyezkedik el. Feladata a pajzsmirigyhormonok, elsősorban a tiroxin (tetrajód-tironin – T4), kisebb mértékben a trijód-tironin (T3) termelése. A tirozin alapú aminosavszármazékok molekulaszerkezetének felépítésében a jód kulcsszerepet játszik. A T4-molekula tömegének 65%-át, a T3-molekula tömegének 58%-át a jódatom alkotja. A szervezetbe a táplálékkal és az ivóvízzel bekerülő jód, a vékonybélből felszívódva, a véráram útján jut a pajzsmirigybe, ahol oxidálódik és a tireoglobulin- (Tg) molekulákhoz kapcsolódva részt vesz a monojódtirozin, a dijódtirozin, majd végül a T4 és kisebb mennyiségben a T3, ill. a reverz-T3 kialakításában. A hormonok termelődése és tárolása a pajzsmirigy egyrétegű hámmal bélelt folliculusaiban történik, ahonnan majd a Tg-ről leválva, kerülnek a véráramba.
A hormonok képződéséhez, ill. szekréciójához a megfelelő jódmennyiség felvétele elengedhetetlenül szükséges, amelyet azonban a földrajzi környezet (elsősorban az ivóvíz jódtartalma), a táplálék jódtartalma (nyershús-fogyasztás), a szervezetbe kerülő, a jód beépülését befolyásoló anyagok jelenléte (bróm, kobalt, pertechnetát, tartósítószerek) egyaránt befolyásol (22). A világ számos országában a környezetből származó jód felvétele nem elégséges, sőt az országokon belül az egyes tájegységek is különböznek ebből a szempontból. Magyarországot egyértelműen a jódhiányos területek közé sorolják (20). A jód elsősorban a vesén keresztül, a vizelettel ürül, amelyet az egyes állatfajokban, mint pl. a patkányban, a kloridionok mennyisége jelentősen befolyásol. Húsevőkről nem állnak rendelkezésre erre vonatkozó adatok.
Az egészséges pajzsmirigy folliculusaiban a szabad jódtartalom mintegy 20–50-szerese a vérplazma jódtartalmának. Pajzsmirigy-túlműködés esetén ez elérheti akár a 100:1 arányt is (2). A pajzsmirigyhormonok szállítása fehérjéhez kötötten és szabad formában történik. A keringő hormonmennyiség 98,5%-a T4, míg a maradék 1,5% a biológiailag aktív T3. Az összes T4-nek 99,95%-a, a T3-nak 99,5%-a található kötött formában. Ennek nagy része, 80, ill. 75%-a, globulinhoz, a fennmaradó 25, ill. 20% albuminhoz és prealbuminhoz kötötten található (12).
A biológiai aktivitásért a T3 felelős, és a keringő összes T3-mennyiség mintegy 80%-a extratireoidálisan, a T4 perifériás átváltoztatásával alakul ki. Ennek következtében az élettani hatásokat alapvetően meghatározza a célsejtekben a T3 intracellularis koncentrációja, ezen belül is a magreceptorokhoz való kötődése (23). Az aktív T3 intracellularis koncentrációját a keringő T3, és prekurzora, a T4 mellett befolyásolja a dejodinázaktivitás és a T3-nak a sejtbe és a sejtből történő áramlását meghatározó hordozók aktivitása (3). Élettani körülmények között a T4 egyharmada a külső gyűrű (5’) dejodinációval T3-má, egyharmada a belső gyűrű (5) dejodinációval inaktív reverz-T3-má (rT3) alakul, a fennmaradó része pedig glükuronidáció, szulfáció útján lebomlik. A pajzsmirigy rT3-termelése elhanyagolható mértékű. A dejodinációban három dejodináló, ún. dejodináz enzim (D) vesz részt. A D1 elsősorban a májban, a vesében és a pajzsmirigyben található, és a vérplazma T3-koncentrációjáért felelős. A D2 az idegrendszerben, a hypophysisben, a barna zsírszövetben található és utóbbi szervek szöveti T3-koncentrációjáért felelős. A D3-nak kizárólag 5-dejodináz-aktivitása van, kifejlett egyedben az agyvelőben, emellett a placentában, a vemhes méhben és egyes magzati szervekben található. Jelenléte megvéd a magzati szervek – a magas T3-koncentráció hatására bekövetkező – túlnövekedésétől, a kifejlett egyedben pedig a pajzsmirigyhormonok lebomlását segíti elő (4). A dejodináz enzimek aktivitását számos tényező, így egyes gyógyszerek (dexametazon, propranolol stb.), egyes betegségek (idült hasi kórképek), daganatok (haemangioma, pajzsmirigydaganatok) jelenléte befolyásolja (15, 16, 17, 18, 19, 21).
A pajzsmirigy működése nem önálló folyamat, ez a szerv is a hypothalamus és a hypophysis által irányított endokrin rendszer része, amelyben a többi endokrin szerv, a hormonszekréció, aktiválódás, lebomlás hatásai együtt érvényesülnek, és visszahatnak a központi idegrendszerre is. A pajzsmirigyműködésre, a pajzsmirigyhormonok mellett, a hypophysis által termelt thyreoideastimuláló hormon (TSH) koncentrációjának is meghatározó szerepe van. A TSH egy α egy és β alegységből álló fajspecifikus glikoprotein, amelynek az α alegysége szerkezetileg azonos a folliculusstimuláló hormonnal (FSH), a luteinizáló hormon (LH) α-láncával, sőt emberben a choriongonadotropinnal (hCG) is. A hormon specificitásáért egyedül a β alegység felelős, amely azonban önmagában inaktív. A TSH a vesében inaktiválódik.
A primer működészavarok (túlműködés, alulműködés) mellett autoimmun és gyulladásos folyamatok, receptorműködési zavarok, jódhiány vagy túlzott jódfelvétel, valamint daganatos elváltozások befolyásolják a pajzsmirigy működését. Az ép pajzsmirigy állománya homogén, azonban gyakran alakulnak ki benne gócok, csomók, göbök. Ezek a folliculusok összeolvadásával létrejött kolloid göbök, cysták, adenomák vagy daganatok. Számos vizsgálat bizonyította, hogy jódhiányos területeken a golyva kialakulásának gyakorisága több tízszeres eltérést mutat a normális jódellátású területekhez képest (6, 11, 13). A göbök kialakulása nem egy betegség tünete, hanem számos betegség, kóros állapot következményeként alakulhat ki. A pajzsmirigygyulladás, a szójafogyasztás, az A-vitamin-, vas-, ill. szelénhiány, sőt a jód túlzott bevitele is golyva kialakulásához vezethet (10).
A daganatok Meuten szerinti besorolása a szövettani jellemzők alapján történik. A benignus adenomák follicularis és papillaris típusúak, a malignus daganatokat differenciált sejtes, medullaris (C-sejtes), differenciálatlan és vegyes típusba sorolják. A differenciált típusú follicularis (adeno-)carcinoma, kompaktsejtes (szolid) carcinoma, follicularis kompaktsejtes carcinoma, papillaris carcinoma, a differenciálatlan típusú kissejtes vagy óriássejtes lehet. A vegyes típusúak közé sorolják a sarcomát és a fibrosarcomát (1. táblázat) (5).
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája jelentősen fejlődött az elmúlt néhány évtizedben. A humángyógyászatban alkalmazott technikák jelentős része, módosítva és a faji sajátosságok figyelembevételével, az állatorvosi gyakorlat számára is elérhetővé vált. Megjelentek az állatok élettani alapértékeire, a fajspecifikus hormonokra és fehérjékre validált diagnosztikai készletek, a képalkotó diagnosztikai eljárások (ultrahang, szcintigráfia, sőt PET-CT) az állatok esetében is elérhetővé váltak, és az immunhisztokémiai vizsgálatok elterjedésével pontosabb szövettani diagnózis felállítására is lehetőség van.
Anyag és módszer
Az általunk korábban (2003–2008) között végzett, harmincegy kutya (16 nőstény, 15 hím) és tíz (5 nőstény, 5 hím) macska endokrinológiai, képalkotó diagnosztikai és szövettani vizsgálata eredményeinek retrospektív feldolgozását végeztük el. A betegek életkora 3–12,5 év között volt. Klinikai tüneteik között elhízás, testtömegcsökkenés, szőr- és bőrproblémák, étvágynövekedés, ill. -csökkenés, fokozott vízfogyasztás, gyakori bélsárürítés, hiperaktivitás, fáradékonyság és fázékonyság fordult elő.
Alvadásban nem gátolt vért vettünk a v. cephalica antebrachiiból, amelyet alvadás után centrifugáltuk (2000 g, 15 perc) és a szérumot –20 °C-on tároltuk. A T4 meghatározása kutya- és macskaszérumra validált T4 ELISA-kittel. (DRG International; USA) történt, inter-assay CV 2,80%; intra-assay CV 2,50%. Az élettani határérték 20–45 nmol/l. A TSH-meghatározást kutyákból végeztünk Canine TSH (Milenia Biotec GmbH; Bad Neuheim, Germany) ELISA-kittel. A vizsgálatok idején macskára validált TSH mérőmódszer nem állt rendelkezésre.
A technécium-pertechnetát (99mTcO4–) szcintigráfia előtt a betegeket butorfanol–medetomidin–ketamin előírás szerinti kombinációjával elaltattuk. Ezután a v. saphenán keresztül 80–150 mBq 99mTcO4–-ot adtunk. A vizsgálat során a pajzsmirigyek, a nyálmirigyek és a háttérszövetek pertechnetátfelvételét, a pajzsmirigyek méretét, alakját, állományukban hideg és meleg göbök jelenlétét Mediso X-ring gamma-kamerával (Mediso; Budapest) vizsgáltuk.
A műtét során eltávolított pajzsmirigyeket 4%-os pufferolt formaldehidoldatban fixáltuk, majd 1 cm3-es blokkokból, paraffinba ágyazást követően, 4 μm vastag metszeteket készítettünk, melyeket deparaffinálás után hematoxilin-eozinnal megfestettünk.
A statisztikai értékelés SPSS 12.0 programmal történt.
Eredmények
Szövettani eredmény alapján a harmincegy kutya közül 14-ben (45%) rosszindulatú és 17-ben (55%) jóindulatú pajzsmirigy-elváltozást találtunk. Macskáknál az arány 4 (40%) és 6 (60%) volt (2. táblázat). A szérum T4-koncentrációja 65,91±58,73 nmol/l (átlag±SD) volt a kutyák és 44,88±42,99 nmol/l a macskák csoportjában. 20 nmol/l értéknél a kutyák közül 7 (22,6%), macskák közül 4 (40%) betegnek volt kisebb és 45 nmol/l értéknél kutyák közül 19 (61,3%), macskák közül 4 (40%) betegnek volt nagyobb a szérumtiroxin-koncentrációja. A kutyák szérum-TSH-koncentrációja 0,608±0,562 ng/ml (átlag±SD) volt. Tizenegy betegnél az élettani értéknél alacsonyabb és tíz betegnél az élettani értéknél magasabb TSH-értéket mértünk.
A betegeket jóindulatú és rosszindulatú elváltozás alapján csoportosítva, a pajzsmirigyhormon-értékek sem csoporton belül, sem a fajok között statisztikailag jelentősen nem tértek el. Kiemelendő azonban, hogy a rosszindulatú pajzsmirigydaganatban szenvedő macskák között olyan egyed, amelynek a T4-koncentrációja élettani határértékek között lett volna, egy sem volt.
A szérum tiroxinkoncentrációja alapján élettani, annál kisebb, ill. nagyobb csoportba sorolva a betegeket, a pertechnetátfelvételben sem a jóindulatú, sem a rosszindulatú elváltozások között statisztikailag értékelhető különbség egyik fajban sem volt (1. ábra). A szérum tiroxinkoncentrációja és a pertechnetátfelvétel között sem faji, sem szövettani besorolás alapján nem volt korreláció (2. ábra). Kiemelkedően nagy szérumtiroxin-koncentrációt multinodularis hyperplasia, nodularis atrophia és pajzsmirigygyulladás esetén lehetett mérni, ezzel szemben a pertechnetátfelvétel kompaktsejtes carcinoma, follicularis adenocarcinoma és follicularis kompaktsejtes carcinoma esetén volt a legmagasabb.
A szérum TSH-koncentrációja legnagyobb szórása follicularis adenomák esetében volt mérhető (3. ábra).
A 99mTcO–4 szcintigráfia képet adott a pajzsmirigyek méretéről, pertechnetátfelvételéről, az állományukban található hideg és meleg göbökről (4. ábra). A végső kórisme felállítása az eltávolított pajzsmirigyek szövettani vizsgálata után történt (5. ábra).
Következtetések
A pajzsmirigybetegségek diagnosztikai lehetőségei – követve a humán módszereket – jelentősen bővültek az elmúlt mintegy két évtizedben. Ez egyrészt a mérési módszerek fejlődésével, másrészt a mérhető hormonok skálájának kiszélesedésével jellemezhető.
Az ismeretek bővülésével egyre több tényező szerepe vált ismertté, amelyek részben magának a pajzsmirigynek a működését, részben pedig a mérési eredményeket is befolyásolták. Mind az össztiroxin- (TT4) koncentráció, mind a szabad tiroxin- (fT4) koncentráció mérése elterjedt a pajzsmirigyműködés vizsgálatára. Az eredmények értékelésekor fokozottan figyelembe kell venni, hogy számos gyógyszer mellett, az ivari ciklus és az idült betegségek is jelentősen megváltoztathatják a keringő hormonok mennyiségét. Ezekre a TT4-koncentráció jóval kevésbé érzékenyen reagál, azonban hatásuk nem elhanyagolható (7, 14, 18, 22). A szérum pajzsmirigyhormon-koncentrációja kutyában és macskában a két, anatómiailag független pajzsmirigyhormon-termelésének eredője. A kórosan túl- vagy alulműködő területek hátrányosan befolyásolják az ép parenchyma működését. A daganatok kezdeti szakban tapintható térfogatnövekedést ugyan nem idéznek elő, azonban attól függően, hogy a kiindulási szövet hormontermelésre képes-e, már néhány sejtes stádiumban hathatnak a szérum hormonkoncentrációjára. A hormonálisan inaktív daganattípusok főleg az aktív szövetek sorvasztásával-beolvasztásával gátolják a pajzsmirigy működését. Betegeink szérumtiroxin-koncentrációjának változása, ill. az, hogy statisztikailag nem volt igazolható összefüggés a szövettani típusokkal, azt a feltételezést igazolja, hogy a daganatszövet aktív vagy inaktív volta és mérete jellemzően meghatározza a perifériás hormonkoncentrációt és ezáltal a klinikai tünetek megjelenését. Utóbbiak, ill. a hormonkoncentráció alapján, nem lehet az elváltozás típusára következtetni.
A pajzsmirigy TSH-termelése egészséges egyedben szoros összefüggést mutat a pajzsmirigy működésével. Ezen az alapon a pajzsmirigybetegségek megállapításában nélkülözhetetlen a szerepe, ill. vizsgálata. A daganatos szövetek azonban autonóm hormontermelésükkel elnyomják, inaktív daganattípus esetén pedig fokozzák a TSH-termelést. Egészséges emberben a TSH-termelés napi csúcsa a kora hajnali órákban mérhető, a T3-ra és a T4-re adott gyors válaszreakció mintegy 6–7 órával követi a pajzsmirigyhormon perifériás szintjét. A tartós és napi ritmus nélküli pajzsmirigyhormon-koncentrációra adott tartós TSH-válasz pedig mintegy 6 héttel a hatás után jelentkezik. Kutyában és macskában nem állnak rendelkezésre hasonló mérési eredmények, és az eredetileg ragadozó életforma miatt elképzelhető, hogy a diurnalis ritmus is más mintát követ. Humán betegeken végzett vizsgálatok során az életkornak, az évszaknak, sőt a rassznak a szerepét is igazolták a szérum élettani TSH-koncentrációjának eltolódása hátterében (9, 16). A primer alul-, ill. túlműködés során a szérum várható TSH-koncentrációváltozásától eltérő értékek részben a daganatok felsőbb kontrolltól független működésével és a kiterjedt szövettömeg szuppresszáló vagy stimuláló hatásával, részben pedig a perifériás hormonkoncentráció változására adott, viszonylag lassú reakcióval és a ritmus kioltásával magyarázható. Ezt támasztja alá az is, hogy ugyan az adenomák tiroxintermelése jellemzően nem tért el a többi elváltozásétól, azonban a szérumban mért TSH-válasz a legnagyobb szórást ebben a típusban mutatta.
A pajzsmirigy primer alul- vagy túlműködése esetén a pertechnetátfelvétel és a szcintigráfiás vizsgálattal mérhető mirigyméret szoros összefüggést mutat a hormonszekréció mértékével (1). Ezzel szemben göbös vagy daganatos elváltozás esetén a típus- és az izotópfelvétel között egyértelmű összefüggést, humán vizsgálatokhoz hasonlóan, nem találtunk (8). Ennek ellenére kiemelkedő pertechnetátfelvételt rosszindulatú daganatok esetében, elsősorban kutyákban tapasztaltunk. Ez, a jelentős mitogén osztódási aktivitással és az egyes daganatok jelentősebb méretével magyarázható.
Összefoglalóan megállapítható, hogy a pajzsmirigy megbetegedésében önmagában egy diagnosztikai módszer sem nyújt elég adatot a szövettani jelleg megállapításához. Több, különböző vizsgálat eredményét együtt kell értékelni a gyógykezelés megkezdése előtt.
